Exenatida, demencia y liraglutida en diabetes de tipo 2

Dr. Carlos Grekin

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Escrito por Dr. José Gotés Palazuelos

La diabetes de tipo 2 tiene su origen en la incapacidad del cuerpo para utilizar eficazmente la insulina, su prevalencia está aumentado en todo el mundo, especialmente en los países de ingresos bajos y medios. Este trastorno conlleva comorbilidades que incrementan el riesgo de muerte y además se asocia a mayor riesgo de muerte por causas cardiovasculares. Es necesaria la implementación de estrategias de control evaluadas mediante estudios clínicos aleatorizados, para obtener mejores desenlaces ante esta enfermedad crónica, por ello esta revisión se enfoca en dos estudios clínicos que evalúan los desenlaces cardiovasculares y renales en pacientes con diabetes de tipo 2, y un tercer estudio que presenta el tipo de demencia más frecuente en estos pacientes.

Efectos del exenatida semanal sobre desenlaces cardiovasculares en el paciente con diabetes de tipo 2

Los pacientes con diabetes de tipo 2 poseen un aumento notable del riesgo para fallecer por eventos cardiovasculares. Como se ha observado en los últimos años, los estudios para determinar el efecto de los antidiabéticos sobre desenlaces cardiovasculares han tomado relevancia dado que exploran uno de los eventos más relevantes en todo paciente con diabetes de tipo 2.

En el estudio EXSCEL, se asignaron a pacientes con diabetes de tipo 2 y alto riesgo cardiovascular al tratamiento con 2 mg semanales del análogo de GLP-1, exenatida o placebo agregado al tratamiento médico establecido. El desenlace primario fue definido como la aparición de cualquiera de los tres componentes de un compuesto de muertes por causa cardiovascular, infarto agudo al miocardio no fatal o evento vascular cerebral no fatal. En cuanto a los desenlaces secundarios, se incluyeron a la muerte por cualquier causa, la muerte por causas cardiovasculares, la hospitalización por insuficiencia cardiaca o por síndrome coronario agudo, así como la aparición de infarto agudo al miocardio fatal o no fatal. Además, se realizó un análisis de efectos adversos como hipoglucemias graves, pancreatitis y neoplasias.

Se aleatorizó a 14.752 pacientes que fueron asignados a la aplicación semanal de exenatida (7.356) o placebo (7.396). Los grupos formados estuvieron balanceados, con duración mediana de diabetes de 12 años, mediana de hemoglobina glucosilada (HbA1c) de 8%. Alrededor del 73% de los pacientes presentaban algún trastorno cardiovascular previo. Los pacientes fueron seguidos por 3,2 años (la mediana de exposición al fármaco fue de 2,4 años).

Los individuos tratados con exenatida mostraron reducciones moderadas, pero significativas de HbA1c, peso corporal y tensión arterial sistémica. Ahora, en relación al desenlace primario, el grupo con exenatida tuvo una menor incidencia de eventos comparado con el placebo, sin embargo, su diferencia no fue significativa en relación a eficacia (11,4% frente a 12,2%; HR: 0,91; IC 95%: 0,83 – 1,00; p = 0,06 para superioridad frente a placebo). Asimismo, el riesgo de muerte por cualquier causa fue de 6,9% para el grupo con exenatida y de 7,9% para placebo, diferencia estadísticamente no significativa. En cuanto a los desenlaces secundarios, no se encontraron diferencias entre los grupos.

Por otro lado, no hubo diferencias significativas entre los grupos en hipoglucemias graves, pancreatitis y neoplasias (cáncer de páncreas o carcinoma medular de tiroides).

El resultado en otros ensayos con análogos de GLP-1 como el LEADER(liraglutida) y el SUSTAIN-6 (semaglutida) parecen mostrar beneficio cardiovascular con el uso de estos agentes. Sin embargo, en el estudio actual, el exenatida semanal no mostró diferencias significativas en cuanto a eficacia, aunque tampoco incrementó el riesgo de eventos adversos.

Hay algunos motivos que pueden explicar los resultados del ensayo. En primera instancia, la duración del estudio fue corta, por ende, la capacidad para observar beneficio cardiovascular pudiera deberse a la duración de la exposición al medicamento, en particular para pacientes que poseen alto riesgo cardiovascular. También el impacto del medicamento sobre la HbA1c, peso corporal y tensión arterial fueron moderados, pudiéndose inferir que con ello el beneficio sería menor, esto no fue analizado en el estudio. Por último, no puede perderse de vista la posibilidad de diferencias entre los diversos análogos de GLP-1, situación que tendrá que ser explorada en el futuro.

Efecto de la liraglutida sobre desenlaces renales en pacientes con diabetes mellitus y alto riesgo cardiovascular.

En un ensayo previo, el uso de liraglutida (un análogo de GLP-1) mostró beneficio en la disminución de eventos cardiovasculares y microvasculares en pacientes con diabetes de tipo 2 y alto riesgo cardiovascular. Así como se ha hecho con otros agentes hipoglucemiantes, y dada la importancia de la diabetes como causa de falla renal crónica, se examinó la cuestión sobre si la liraglutida mejoraba desenlaces renales.

En el estudio LEADER se incluyeron pacientes con diabetes de tipo 2 y alto riesgo cardiovascular a los que se les administró liraglutida o placebo agregado al manejo usual para diabetes de tipo 2. En este ensayo se realizó un análisis de desenlaces renales, incluyendo la aparición de macroalbuminuria persistente (>300 mg en 24 horas o al azar), el incremento de creatinina de dos veces el valor basal y una tasa de filtración glomerular (TFG) menor a 45 ml/min/1,73 m2, la necesidad de terapia de sustitución renal o muerte por evento renal.

Se aleatorizó a 9.340 individuos, de los cuales 4.668 recibieron liraglutida y fueron seguidos por 3,84 años. Al inicio del estudio las características demográficas de los pacientes estaban balanceadas, con niveles de tensión arterial similares (136/77 mm Hg) y una TFG promedio de 80 ml/min/1,73 m2.

En los resultados se observó una reducción significativa del compuesto del desenlace renal primario en los individuos tratados con liraglutida en relación a placebo (5,7% frente a 7,2%; p = 0,003). En cuanto al desempeño de algunos de los componentes del desenlace primario, se encontró que liraglutida disminuyó significativamente la tasa de aparición de macroalbuminuria persistente. Por otra parte, no hubo diferencias entre el aumento de creatinina y el uso de terapia de sustitución renal. Agregado a lo anterior, en el análisis de subgrupos se observó que los pacientes que ingresaron al estudio con micro o macroalbuminuria, el desenlace primario ocurrió con menor frecuencia en los sujetos que usaron liraglutida (13,7% frente a 16,3%; HR: 0,81; p = 0,02). Similar a esto último, el efecto de liraglutida se mantuvo independiente de la TFG de ingreso del paciente en cuanto al desenlace primario.

Revisando la función renal a lo largo del estudio se notó que, a los 36 meses de seguimiento, aquellos tratados con liraglutida presentaban una TFG ligeramente más alta que los controlados con placebo. Por su parte, la relación albúmina/creatinina estuvo más elevada en los pacientes que usaron placebo, correspondiendo a un 17% menos en favor de la liraglutida.

Con base en estos resultados, los autores del estudio concluyeron que liraglutida redujo el compuesto renal primario relacionado a la disminución en la aparición de macroalbuminuria. El tratamiento con liraglutida puede ser una opción para pacientes con diabetes de tipo 2 y alto riesgo cardiovascular, e incluso para aquellos con nefropatía incipiente o establecida.

Llama la atención que el principal beneficio del medicamento es la reducción de la macroalbuminuria sin cambios en la tasa de elevación de creatinina o de terapia de sustitución renal. El mecanismo para este efecto no está bien establecido, aunque con base en resultados de estudios anteriores pudiera estar relacionado a la mejoría del control glucémico.

Al momento no se conoce si los análogos de GLP-1 poseen acción renal directa, por lo que el mecanismo benéfico del fármaco parece indirecto y multifactorial (control glucémico, disminución de peso, mejoría de la presión arterial, etcétera).

Ahora, dado que el grupo de pacientes estudiados poseen factores de riesgo cardiovascular, parece difícil extrapolar los resultados a población con diabetes de reciente inicio o sin factores de riesgo. Además, el seguimiento fue solo de 3 años lo que implica que con base en la naturaleza progresiva de la nefropatía ya establecida sea necesario conocer el desempeño del medicamento a largo plazo.

Diabetes en una cohorte sueca de pacientes con demencia

La evidencia reciente sugiere que la demencia puede ser una complicación asociada a la diabetes. Además, la demencia de este grupo de pacientes parece ser similar a la demencia vascular, sin embargo, posee características que la hace única. La diabetes incrementa el riesgo de los dos tipos más comunes de demencia, la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular. Asimismo, se ha calculado que la prevalencia de diabetes en pacientes con demencia ronda desde el 13 al 20%.

En este estudio de cohorte transversal, se analizó una vasta cohorte de pacientes con demencia y se investigó los subtipos y las diferencias de manejo en paciente con o sin diabetes.

Se incluyó a todos los pacientes con demencia que estaban registrados dentro de una base de datos sueca entre el 2007 y 2012. Se agregó a la base de datos a individuos desde clínicas especializadas o por médicos de primer contacto. Con este sistema, la estimación de los casos cubiertos por la base fue de 36%. Por otra parte, para los datos de diabetes se usaron los datos del registro sueco de pacientes y del registro sueco de medicamentos prescritos. Para el análisis, se mezclaron los datos de las bases anteriores.

En la obtención de los datos, se encontraron 29.630 pacientes con demencia que se registraron entre el 2007 y el 2012. De ellos, 16,5% presentaba a su vez diabetes. En el momento del diagnóstico de demencia, el grupo de individuos con diabetes era ligeramente más joven (78,8 frente a 79,5 años; p < 0,001), así como con puntuaciones más bajas en el Mini Examen del Estado Mental (20,9 frente a 21,2) y eran de predominio masculino (60,9% frente a 51,5%). En cuanto a los tipos de demencia, los pacientes con diabetes presentaban con mayor frecuencia demencia vascular (26,9% frente a 16,9%; p < 0,001) y demencia mixta (20,7% frente a 18,6%; p < 0,001) que aquellos sin diabetes. En contraparte, los individuos con demencia sin diabetes eran diagnosticados con mayor frecuencia de enfermedad de Alzheimer (23,5% frente a 34,2%; p < 0,001), demencia de cuerpos de Lewy (1,3 frente a 2,4%; p < 0,001) y demencia asociada a la enfermedad de Parkinson (0,9% frente a 1,6%; p < 0,001).

Como era de esperarse, a los pacientes con demencia y diabetes se les prescribía una mayor cantidad de fármacos (7 frente a 4). De estos medicamentos, los antihipertensivos, las estatinas, los antitrombóticos y los cardiacos se prescribieron con mayor frecuencia en los pacientes con demencia y diabetes. En relación con el manejo de hipoglucemiantes, la mayoría de los pacientes se trataba con antidiabéticos orales, aunque el subgrupo de sujetos con demencia vascular presentaba un mayor uso de insulinoterapia, tanto en combinación con hipoglucemiantes orales (19,7%) o sola (20,2%). Por otro lado, los pacientes con diabetes y demencia, eran tratados con menor frecuencia con fármacos psicotrópicos (en particular antidepresivos) y para el tratamiento específico de la demencia.

Se realizó un análisis multivariado donde se obtuvo que los individuos con diabetes estaban asociados a demencia vascular (odds ratio: 1,21) y demencia mixta (odds ratio: 1,17).

Por el gran número de muestra del estudio, además de la naturaleza transversal y observacional del mismo, hay que realizar algunas consideraciones. En primera, no es posible establecer causalidad a través del diseño observacional del estudio, pero la asociación de diabetes con demencia vascular y demencia mixta parece ser relacionada a la existencia de factores de riesgo cardiovascular compartidos, en consecuencia, un paciente con diabetes y alto riesgo cardiovascular tendrá mayor posibilidad de desarrollo de demencia vascular y mixta. En segunda, la ausencia de distinción entre tipos de diabetes, la falta de datos en relación con el control metabólico de la enfermedad e incluso duración de la misma no permite establecer con mayor certeza el efecto del desorden metabólico en relación con los tipos de demencia, aunque, dada la frecuencia en el uso de insulina en pacientes con demencia vascular, se podría inferir que este subgrupo presentaba mayor grado de descontrol metabólico. Por último, como se mencionó, el registro de demencia sueca posee una cobertura limitada, por lo que los datos no representan la totalidad de los sujetos con demencia y diabetes durante el periodo de 2007 a 2012.

Llama la atención la asociación negativa de diabetes con el uso de fármacos psicotrópicos y antidemencia, esta observación tendrá que revisarse dado que sugeriría que los pacientes con diabetes y demencia están recibiendo tratamiento subóptimo para el manejo de la demencia.

Fuente: MedScape.com (requiere inscripción).


REFERENCIA

  • Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, y cols. Effects of once-weekly exenatida on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 14 Sep 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1612917. PMID: 28910237. Resumen
  • Mann JF, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, Brown-Frandsen K, y cols. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 31 Ago 2017;377(9):839-848. doi: 10.1056/NEJMoa1616011. Resumen
  • Secnik J, Cermakova P, Fereshtehnejad SM, Dannberg P, y cols. Diabetes in a large dementia cohort: clinical characteristics and treatment from the Swedish Dementia Registry. Diabetes Care. Sep 2017;40(9):1159-1166. doi: 10.2337/dc16-2516. PMID: 28655740. Resumen

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